人类细胞有23对染色体，但在癌症中，基因可以在染色体或环状染色体外DNA （ecDNA）中扩增，其频率和功能意义尚不清楚。近日，圣地亚哥加州大学（UC）的研究人员报告说，ecDNA是人类癌症中的一种常见事件，至少在14%的人类肿瘤中发生，在*恶性的癌症中出现的频率更高，包括胶质母细胞瘤、肉瘤、食管癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、头颈部癌、胃癌等。

  在2019年11月21日，Paul Mischel教授团队在《自然》杂志上发表了一篇文章，首次揭示了染色体外DNA（ecDNA）的结构和功能，他们的研究表明，ecDNA是环状的，会大量表达癌基因，ecDNA的染色质是高度开放的，ecDNA的环状结构介导超远结构相互作用。环状的ecDNA在肿瘤中普遍存在，同时由于缺乏着丝粒，导致不遵照孟德尔定律进行遗传。这样的特性，使得ecDNA是驱动肿瘤异质性的重要机制，这将对肿瘤的治疗带来极大的挑战。

  *近的一项新研究首次证实，染色体外DNA促进了多种侵袭性肿瘤的生长，该研究结果在8月17日发表在《自然遗传学》杂志，题为“Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers”。

  这是**次有研究表明这些ecDNA基因的增殖，一种被称为ecDNA癌基因扩增的现象在广泛的癌症肿瘤类型中都存在。

  ecDNA作为癌症的一个特征在50多年前就首次被描述，但直到*近才有证据显示其在肿瘤类型中流行。这些DNA循环改变了致癌基因的表达方式，从而促进了癌症生长，并在肿瘤进化和抵抗治疗的能力中发挥关键作用。

  加州大学圣地亚哥分校医学院的教授、路德维希癌症研究所成员Paul Mischel表示，“这项研究提供了一个了解肿瘤中ecDNA分子流行病学的新窗口，为纵向研究患者提供了一个独特的机会，以更好地理解如何以及为什么他们对治疗反应不佳。”

  研究人员还发现，具有ecDNA的癌症患者的生存期明显短于其他癌症患者，而其他癌症患者的肿瘤是由其他分子病变驱动的，即使是按肿瘤类型分组。

  通过对3212名癌症患者的全基因组测序数据进行计算分析，研究人员发现，ecDNA扩增在大多数癌症类型中经常发生，但在血液或正常组织中不存在。癌基因在扩增的ecDNA上高度富集，*常见的复发癌基因扩增发生在ecDNA上。与拷贝数匹配的线性DNA相比，ecDNA扩增导致癌基因转录水平更高，同时染色质可达性增强，更频繁地导致转录本融合。

  值得注意的是，在分析的29种癌症类型中，有25种发现了基于ecDNA的环状扩增子，并且在许多被认为是*具侵袭性的组织学类型的癌症中出现频率很高，如胶质母细胞瘤、肉瘤和食管癌。

  研究人员对此持乐观态度，并希望这些发现能够应用于针对ecDNA驱动的癌症患者的强大抗癌疗法的开发。

  Mischel表示，“癌症已经掌握了一个古老的进化技巧。致癌基因本身和周围的调控区域摆脱染色体约束，驱动了致癌基因高拷贝数，赋予了肿瘤迅速改变基因组以应对快速变化的环境，从而加速肿瘤进化，促进了治疗的耐药性。”

  加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程系教授Vineet Bafna博士指出，他们开发了一种名为Amplicon Architect的强大的计算方法，它基于循环性、高拷贝数和“断点重用”三个关键特征来识别ecDNA。

  Mischel和Bafna是Boundless Bio的联合创始人，该公司开发针对ecDNA的新疗法，用于治疗侵袭性癌症。

  Boundless Bio的CTO Jason Christiansen补充说：“这些结果表明，迫切需要针对ecDNA的疗法，并干扰它们驱动恶性肿瘤生长、抵抗和复发的能力。”

  参考：

【1】https://www.genengnews.com/news/extrachromosal-dna-found-to-play-a-critical-role-in-cancer/

【2】https://www.genomeweb.com/sequencing/pan-cancer-study-reveals-extrachromosomal-dna-frequency-possible-survival-impacts#.Xz4oP_nFISR

【3】https://www.nature.com/articles/s41588-020-0678-2a